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劉磊1在《雙嘧達莫納米混懸劑的制備與藥物溶出研究》一文中使用PSI高壓微射流均質機制備雙嘧達莫納米混懸劑（DPM-NPs）,并以均質壓力(X1)和均質次數(X2)作為變量因素,以 DPM-NPs粒徑分布(Y)作為評價指標,采用“中心復合實驗設計”優化得到 DPM-NPs的最佳工藝參數。

1引言

雙嘧達莫(DPM)為磷酸二酯酶可逆性抑制劑,具有擴張冠脈及抗血栓形成作用,臨床主治中風術后并發癥以及心臟手術或瓣膜置換術等。

DPM 為生物藥劑學分類系統(BCS)Ⅱ類藥物,解離常數pKa為6.4,屬于弱堿性藥物,藥物溶解性具有pH 依賴性,在酸性(pH 值1~4)環境中藥物溶解度較高,在pH7.0介質中溶解度僅為5μg·mL-1,這會導致已經溶解在胃液中的 DPM 隨著胃排空進入小腸時會析出沉淀,個體間生物利用度差異性較大(18%~43%),臨床療效不確切。

納米混懸劑(NPs)以少量高分子聚合物和/或表面活性劑作為穩定劑,通過機械性超微粉碎技術或控制結晶析出條件將藥物制備成粒徑小于1000nm 且具有良好物理穩定性的膠體分散體,NPs粒徑較小,將藥物制備成 NPs后能顯著增加藥物的溶解度和生物利用度。本研究將 DPM 制備成 DPM-NPs,并通過模擬體內藥物溶出實驗,為 DPM 的體內藥動學研究奠定實驗基礎。

2儀器設備

高壓微射流均質機

品牌：意大利PSI，PSI-20（實驗、小試型），PSI-40系列（小試、中試型）；Infinity系列（生產型）

原理：高壓微射流均質機通過電液傳動的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經固定幾何結構均質腔中的微管通道，物料流在此過程中受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應等物理作用，使得平均粒徑降低、體系分散更加均一，由此獲得理想的均質或乳化結果。

檢測關鍵點：均質腔孔徑和類型、均質壓力、均質次數

3樣品制備

DPM-NPs 的制備采用高壓微射流均質法制備DPM-NPs。

1

稱取經氣流粉碎機處理過的DPM 原料藥[顆粒累積分布為90%的粒徑(D90)為10.2μm,顆粒累積分布為50%的粒徑(D50)為4.1μm,顆粒累積分布為10%的粒徑(D10)為1.6μm]1.0g加入到含有穩定劑的純化水中,介質體積為100 mL,攪拌分散均勻

2

通過高剪切分散乳化機高速剪切10 min,轉速為 20000r· min-1,初步減小DPM 粒徑,再將 DPM 分散液通過高壓微射流均質機高壓均質處理,在一定的均質壓力和均質次數下均質,即得 DPM-NPs。

3

取 DPM-NPs 2.5mL,置于10mL西林瓶中,加入甘露醇溶解,使甘露醇質量濃度為50mg·mL-1,將樣品置于冷凍干燥機中凍干處理,干燥結束后加塞密封保存,備用。

根據單因素實驗考察結果確定 DPM-NPs的處方組成,并以均質壓力(X1)和均質次數(X2)作為變量因素,以 DPM-NPs粒徑分布(Y)作為評價指標,采用“中心復合實驗設計”優化得到 DPM-NPs的最佳工藝參數。因素與水平見表1,實驗設計與結果見表2。

4實驗設計與結果

采用“中心復合實驗設計”實驗軟件對表4中的實驗數據進行統計分析,以評估均質壓力和均質次數對 DPM-NPs粒徑分布的影響程度,結果見表3。由表3可知,模型 P 值為0.0006,小于0.05,說明模型顯著,可用該模型進行分析和預測;失擬項P 值為0.2502,大于0.05,說明實測值和預測值比較差異無統計學意義,模型預測準確度較高。建立的二元多次擬合方程模型 為:

其中 X1、X2、X1X2和 X12 的P 值均小于0.05,對粒徑具有顯著影響。

通過繪制效應面圖可直觀分析均質壓力和均質次數及其相互作用對 DPM-NPs粒徑分布的影響,見圖1。

由圖1可知,當均質壓力恒定時,隨著均質次數的增加,DPM-NPs的粒徑呈減小趨勢;當均質次數恒定時,隨著均質壓力的增加,DPM-NPs的粒徑呈減小趨勢。

本研究要求制備的 DPM-NPs粒徑分布趨于最小化,經軟件優化得到的最佳制備工藝參數為:均質壓力為18000psi,均質8次,預測得到 DPM-NPs的粒徑大小為449.5nm。

根據最佳均質工藝參數制備DPM-NPs,測得粒徑分布為(438.6±24.7)nm,誤差均在5%以內,實驗測定值與預測值接近。

5結論

高壓微射流均質機PSI在使用同種型號金剛石交互容腔中，使用相同均質工藝參數（均質壓力和均質次數），能保證批次間產品的粒徑穩定性，有利于放大生產。搭配美國PSS粒度儀和德國LUM穩定性分析儀，可為納米混懸劑的研發、生產和質量控制提供整套解決方案。