在藥物生產(chǎn)制造過程中，片劑體積、密度和孔隙率是相互關(guān)聯(lián)的參數(shù)，并且對于控制藥物的生產(chǎn)質(zhì)量非常重要。為了實現(xiàn)藥物的有效封裝以及良好的患者接受度，藥物片劑需要具有一致的尺寸和形狀。

由于包裹密度可能會受到不同壓實程度的影響，因而包裹密度是評估片劑一致性的有效參數(shù)。而通過控制顆粒混合物的骨架密度，可以使其在壓片過程中達(dá)到適宜的流動性和可壓縮性。

孔隙率會影響溶劑滲透片劑固體基質(zhì)的難易程度，因此通常作為片劑（或顆粒產(chǎn)品）的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。溶劑滲透速率會影響片劑的崩解和溶出過程，并進(jìn)一步影響藥物的生物利用度和臨床療效。因此，如果兩種片劑所含的活性藥物成分（API）質(zhì)量相同，但兩者孔隙率不同，那么高孔隙率的片劑會更快地溶解，進(jìn)而更快地釋放API。盡管在不同批次中片劑間的孔隙率變化是不可接受的，但可以根據(jù)不同的臨床需求對孔隙率進(jìn)行調(diào)整，以實現(xiàn)不同的溶出速率。因而，需要快速溶出的片劑通常具有較高的孔隙率。這些相關(guān)參數(shù)將在下文的“物理特性入門”中介紹。

麥克儀器的AccuPyc系列氣體置換法密度儀和GeoPyc系列包裹密度分析儀分別可以測量材料的骨架體積和包裹體積，結(jié)合質(zhì)量可由此算得相應(yīng)的密度值。同時，這兩款儀器都可以根據(jù)另一臺所提供的密度生成相應(yīng)的孔隙率值。這些功能使得這兩種儀器成為制藥應(yīng)用中，尤其是在片劑和料帶的分析中很有價值的組合。本文介紹了由這兩款儀器單獨(dú)或組合使用獲得的一系列藥物片劑測試結(jié)果。

儀器介紹

AccuPyc氣體置換法密度儀

AccuPyc系列密度儀（圖1）有固定體積的樣品倉，該樣品倉通過填充閥（a）與進(jìn)氣源相連。當(dāng)閥（a）打開時，氣體進(jìn)入樣品倉，倉內(nèi)壓力增加，由壓力傳感器（t）監(jiān)測此時的壓力。固定體積的擴(kuò)展倉通過膨脹閥（b）與樣品倉相連。氣體通過排氣閥（c）可從系統(tǒng)中排出。

系統(tǒng)的體積校準(zhǔn)使用可溯源的一個或多個經(jīng)過體積認(rèn)證的精密鋼球作為校準(zhǔn)物進(jìn)行。校準(zhǔn)程序通過校準(zhǔn)球的體積來精確確定每個倉室的體積。校準(zhǔn)完成后儀器會記錄校準(zhǔn)值，因此無需在每次實驗前都進(jìn)行校準(zhǔn)。

系統(tǒng)校準(zhǔn)完畢后，即可裝入樣品。儀器采用的卡口接頭具有良好的密封性，可確保樣品室容積穩(wěn)定。測試時，用干燥的惰性氣體（通常是氦氣或氮?dú)猓┩ㄟ^填充閥（a）將樣品室加壓至一定壓力，當(dāng)壓力平衡且壓力傳感器（t）可穩(wěn)定讀數(shù)時，儀器自動記錄此時的壓力。然后閥（b）打開，氣體擴(kuò)散進(jìn)入擴(kuò)展倉，系統(tǒng)壓力有所下降，壓力達(dá)到平衡時儀器再次記錄此時的壓力值。重復(fù)這個過程并對結(jié)果取平均值，可獲得高重復(fù)性的結(jié)果。

應(yīng)用理想氣體定律，由倉室體積和測量的壓力值可算出樣品所占的體積。由于氣體可以進(jìn)入開放的孔隙空間，因而所測得的體積是樣品的骨架體積。

GeoPyc包裹密度分析儀

GeoPyc系列密度儀（圖2）的樣品倉是直徑已知的精密圓筒，通過在倉體中裝入自由流動的準(zhǔn)流體固體置換介質(zhì)來測量樣品的包裹體積。

測試過程中，樣品倉不斷地旋轉(zhuǎn)攪動并使得介質(zhì)振動，同時活塞使介質(zhì)壓縮到設(shè)定的固結(jié)力，以建立零體積基線（步驟1：空白位置A）。然后將樣品加入樣品倉中，重復(fù)壓實過程（步驟2：測量位置B）。

樣品體積是根據(jù)活塞為達(dá)到相等固結(jié)力而移動的距離差h（步驟2中位置A和B之間的距離）計算的。

在測量過程中，置換介質(zhì)與樣品表面緊密貼合，但不會進(jìn)入樣品內(nèi)部孔隙中。與此相反，AccuPyc系列密度儀測試時氣體則可填充材料所有可達(dá)的開口孔隙。因此，由GeoPyc測得的體積稱為包裹體積。

圖2 GeoPyc包裹密度分析儀

及其原理示意圖

實驗過程

使用AccuPyc和GeoPyc系列儀器測試了一系列非處方藥（圖3）。每種片劑均測了幾次，以模擬生產(chǎn)中進(jìn)行過程控制的取樣。

所有樣品的準(zhǔn)備和測試，包括系統(tǒng)校準(zhǔn)、14個樣品的數(shù)據(jù)采集和測試，大約6小時完成。有關(guān)實驗方法、所用儀器設(shè)置和數(shù)據(jù)處理步驟的詳細(xì)信息可參閱單獨(dú)的白皮書。如需更多信息，請與我們聯(lián)系。

圖3 對一系列非處方藥片劑進(jìn)行測量

結(jié)果分析

圖4為每個樣品的體積（上方）和密度（下方）數(shù)據(jù)圖。孔隙率數(shù)據(jù)也包含在兩個圖中，并且樣品沿x軸按孔隙率遞增的順序從左往右來排列，以闡明數(shù)據(jù)間的相關(guān)性。

由圖4可以看出，不管是骨架、包裹體積還是其密度，都無法準(zhǔn)確反映孔隙率的數(shù)據(jù)趨勢。體積數(shù)據(jù)中的趨勢與孔隙率有些相似，可能相關(guān)性較弱，但骨架體積和包裹體積數(shù)據(jù)相對于某些片劑的孔隙率數(shù)據(jù)有顯著差異。密度數(shù)據(jù)的趨勢與孔隙度數(shù)據(jù)明顯不同，目前沒有證據(jù)表明兩者之間存在相關(guān)性。

結(jié)果表明，片劑的體積、密度和孔隙率是其獨(dú)立的屬性。因此，每種技術(shù)都可提供關(guān)于片劑質(zhì)量的相關(guān)特性，從而實現(xiàn)更高效的生產(chǎn)控制。

圖4 每個樣品的體積（上方）和

密度（下方）數(shù)據(jù)圖

結(jié)論

這項簡單的研究說明了如何使用AccuPyc和GeoPyc系列儀器來有效地測量藥物片劑的一系列重要特性。儀器可以獲得體積、密度和孔隙率值，從而清晰地區(qū)分產(chǎn)品。

結(jié)果表明，盡管這些參數(shù)之間存在一定的相互關(guān)系，但它們呈現(xiàn)出不同的趨勢。因此，通過進(jìn)行兩種簡單快速的實驗室或在線測試，可以生成五個獨(dú)立的參數(shù)，所有這些參數(shù)都有可能應(yīng)用于工藝過程和產(chǎn)品的質(zhì)量控制中。

物理特性入門—密度、體積和孔隙率

密度

密度看起來是一個相對簡單的參數(shù)，其定義為質(zhì)量除以體積。在實驗室測量中，密度單位通常以g/cm3表示。然而，由于存在多種體積定義和測量的方法，由此產(chǎn)生了不同的密度概念。

體積

在本文所描述的研究中，包裹密度和骨架密度是根據(jù)以下測量確定的：

? 包裹體積，即樣品在空間中占據(jù)的體積，包括樣品的固體體積及其中的所有孔隙或空隙體積

? 骨架體積，即組成樣品的實際固體的體積

孔隙率

孔隙率是無量綱值，通常以百分比表示。它可以量化樣品中的固體含量以及孔隙空間。當(dāng)使用體積值時，可以用以下公式計算孔隙率，并且與質(zhì)量無關(guān)。另外還有一個采用密度值來計算孔隙率的公式。同時，通過孔隙率還可以計算出固體含量：

圖5 單獨(dú)測量包裹密度或骨架密度都非常有意義，但也可以結(jié)合使用來確定

孔隙率和固體含量

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