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自從2019年12月新型冠狀病毒肆虐武漢以來，全國確診病例已經超過8萬人，數十名醫生犧牲在抗疫前線。在全中國人民以壯士斷腕的氣魄，眾志成城，以巨大的代價取得疫情控制的階段性勝利的同時，病毒開始在全世界蔓延開來。研制新型抗病毒疫苗正在世界各地緊鑼密鼓地進行。

納米制劑是一個復雜的系統，其物理化學性質決定了其治療效果和安全性。疫苗屬于納米級別的顆粒，顆粒大小和形狀對產生的免疫反應起著至關重要的作用。此外，抗原的完整性也是生產納米疫苗時需要控制的一個關鍵方面。然而，缺乏成熟的物理化學性質的分析方法阻礙了新療法進入市場，所有目前的測定工作仍然面臨挑戰。

在這個關鍵時期，近一期的《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》雜志(1)發表了法國和西班牙的科學家共同開發的在GMP環境中生產基于艾滋病毒（HIV）納米顆粒的新型疫苗的可靠方法。利用法國高端技術公司(Cordouan Technologies)動態光散射(DLS)納米和zeta電位分析儀證實，對于接近180nm的多分散顆粒(< 0.2)，DLS可用作中試生產工廠的質量控制技術（圖1），并且采用非對稱流場流分餾(AF4)等方法驗證了這一結論。結果顯示，顆粒在60至700nm之間呈單峰分布，其中大多數(> 90%)的粒度小于250nm，對照組和負載了抗原的納米顆粒存在顯著差異。 抗原的存在導致較大顆粒的形成，減少了小顆粒的數量，并使形狀從球形變為無規則螺旋結構。

圖1  .用Vasco納米粒度儀批次模式測定的負載納米疫苗制劑（黑線）和對照組（灰線）信號的比較

DLS和AF4技術的結合使用表明，所研究的聚合物納米顆粒具有高度的均一性和批間可重復性。對于負載的納米顆粒尺寸和粒度分布，批次間的偏差低于16％，多分散指數范圍為0.1至0.2。因此，DLS被證明是控制納米粒度的有價值的常規技術。

圖2.   30nm+100nm的NIST標準物質混合樣品

 - 黃色峰是歐洲島國DLS納米粒度儀三種計算模式的測定結果； 

        - 藍色（Pade-Laplace）和綠色（SBL）是法國Vasco的兩種計算結果。

眾所周知，常規DLS技術分辨率并不高，而低分辨率會掩蓋更復雜的粒徑組成，并且可能導致誤判。因此，盡管多分散性相對較低（<0.2），但基于高斯分布的累積量模型（Cumulants）并不完全適用。實驗證明，無論是常規模型(General Purpose)，還是多峰模型(Multimodal)或Contin算法，即使熟知的DLS納米粒度分析儀也不能對30nm和100nm的NIST標準乳膠顆粒的混合樣品給出正確的結果（圖2），而Vasco（Vasco Kin）卻能完全分辨開這兩種標準乳膠顆粒，驗證了Vasco軟件專有的BSL算法和 Pade-Laplace算法具有超高分辨能力（圖3，圖4）。

圖3.   Vasco 增強型納米粒度分析儀（左）和Vasco Kin原位時間分辨納米粒度分析儀（右）。

圖4.   用Vasco Kin動態監測樣品粒度變化。在30秒的時間切片（下圖）中，兩種小于100nm的顆粒峰值分別為22.36nm和59.03nm，峰-峰比小于1:3（右上圖）, 體現了極高的分辨能力。

VASCO Kin^TM是一款獨特的功能齊全的時間分辨納米粒度分析儀（圖3），它充分利用了先進的單模光纖將DLS測量帶入過程監控領域。 憑借其創新的探頭，它可以非常簡單地結合到現有的實驗裝置中，進行原位非接觸遠程測量，進行粒度變化的動力學測定，為用戶提供最大的測量靈活性，以監控和改善工藝。它為制藥行業的反應監測和藥瓶中的蛋白質聚集體納米階段的生成監控，甚至與其它生化分析技術手段聯用提供了技術基礎（圖5）。

注射用生物制藥產品中蛋白質和活性成分（API）的聚集仍然是影響疫苗產品穩定性和可用性的主要問題。蛋白質聚集可以發生在蛋白質治療藥物生命周期的所有階段，包括狀態，復性，提純，滅菌，運輸，儲存和交付過程。流感疫苗針劑（見圖6-左下）是由多種不同成分混合而成的，包括培養基、去活化病毒和幾種賦形劑。從塑料透明包裝中取下疫苗注射器（圖6左下），并將其放置在Vasco Kin探頭前面6cm處的專用支架上（圖6右上）即可透過玻璃針管進行粒度分布測量（圖6右下），不需要取樣。驗證實驗表明，即使不拆除塑料透明包裝進行測試，結果與拆除包裝后的也非常一致⁽²⁾。

圖6.   對流感注射疫苗中存在的蛋白質聚集體的非接觸測量

圖7.   原位測定分別儲存在冰箱和儲存在室溫8個月的流感疫苗的粒度分布變化

將流感疫苗分別儲存在7℃的冰箱和室溫下8個月，在相同的條件下，原位測定兩個疫苗中的納米顆粒，粒度分布結果如圖7所示，二者產生了巨大差別。

法國高端技術公司（Cordouan Technologies）利用他們擅長的激光/應用光學知識，創新性地開發的增強型DLS納米粒度分析儀Vasco^TM系列用于復雜介質中納米顆粒的粒度表征，其性能遠優于目前市面上流行的動態光散射法納米粒度儀。經過短短十幾年的發展，Cordouan Technologies構建的表征納米和納米材料的創新解決方案已經成為N3世界（納米顆粒、納米材料、納米技術）的參考標準，為新冠病毒疫苗的研發、工藝控制和終產品的檢驗和安全儲存提供了有效的技術保證。