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固體分散體技術(shù)和噴霧干燥在難溶性藥物中的應(yīng)用

步琦 2022-12-02 | 閱讀：925

固體分散體技術(shù)和噴霧干燥在難溶性藥物中的應(yīng)用

近年報道的新藥種類近 90% 都是屬于水難溶性藥物；由于其溶解度偏低，需要的給藥劑量比其他藥物大得多，這就使得難溶性藥物的臨床治療效果低于預(yù)期。水溶性較差的藥物化合物，由于其固有的低水溶性和在相關(guān)吸收窗口期內(nèi)無法溶解于胃腸道介質(zhì)，因此口服制劑的制備極具挑戰(zhàn)性。業(yè)界研究者認(rèn)為活性藥物溶出限制其速率，為了獲得足夠的生物利用率，了解如何提高溶解速率非常重要。

常用提高溶出度或溶解速率的方法有：固體分散體，藥物顆粒微納米化和優(yōu)化脂質(zhì)劑型配方等。固體分散體作為近些年的研究熱點一直被廣泛關(guān)注，它的優(yōu)勢也非常明顯：改善難溶于水的藥物化合物的性質(zhì)，提高藥物溶出速率，并且生物利用率也有明顯改善。通過搭配水溶性聚合物，固體分散體主要應(yīng)用于速釋型藥物系統(tǒng)，同時近期有研究發(fā)現(xiàn)其在緩釋系統(tǒng)的表現(xiàn)也同樣優(yōu)異。

固體分散劑的制備方法有很多種，包括基于溶劑的霧化蒸發(fā)技術(shù)產(chǎn)生微粒和對所得固體分散體進行微粒化的熔融技術(shù)。其中溶劑蒸發(fā)法包括噴霧干燥，冷凍干燥，超臨界流體技術(shù)，靜電噴霧和靜電紡絲等方法。噴霧干燥是最常用于制備固體分散劑的技術(shù)，由于噴霧干燥可以生成細小的液滴，具有高比表面積，所以是一類非常快速的干燥過程。市面中噴霧干燥有不同類型的裝置，盡管霧化裝置和霧化能力各不相同，但其中大多數(shù)元配件都有一定相通性。

下表列舉了使用溶劑蒸發(fā)法制備固體分散劑的常用方法，并對各技術(shù)進行對比討論，闡述其優(yōu)劣勢。

噴霧

干燥

噴霧冷凍

干燥

超臨界

流體

靜電噴霧/

靜電紡絲

方法	藥物和載體溶解于溶劑，被霧化成干燥氣體，溶劑蒸發(fā)后形成干燥微粒
優(yōu)勢	快速、經(jīng)濟、一步成型處理，適用于粒子工程和熱不穩(wěn)定性物質(zhì)，可連續(xù)生產(chǎn)
劣勢	根據(jù)溶劑類型，可能會使用相對較高的溫度進行干燥

方法	藥物和載體溶解于溶劑中，在冷空氣（-60℃）或液氮中霧化，之后進行凍干，得到干燥顆粒
優(yōu)勢	適用于耐熱性物質(zhì)和高 Tg 聚合物，熱應(yīng)力極小，可限制有機溶劑的使用；可以控制顆粒大小
劣勢	很難擴大化生產(chǎn)

方法	藥物和載體與氣體混合，加壓形成超臨界流體，然后液體變?yōu)轭w粒，系統(tǒng)隨后減壓
優(yōu)勢	適用熱不穩(wěn)定性性物質(zhì)和高 Tg 聚合物，過程經(jīng)濟環(huán)保，可以形成相對精確多變的顆粒
劣勢	僅對某些 API 物質(zhì)有效

方法	藥物和載體溶解于溶劑，通過強電壓霧化，根據(jù)溶液粘度不同，溶劑汽化成顆粒或纖維
優(yōu)勢	適用于各類材料，粒子特性可控，粒徑分布集中，單分散的水滴可防止聚集，可連續(xù)生產(chǎn)
劣勢	當(dāng)前總生產(chǎn)量低

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近年來，研究者對噴霧干燥顆粒形成機理的探索也逐年增加；已經(jīng)提出相關(guān)模型用于解釋噴霧干燥顆粒形成的過程，特別是溶媒蒸發(fā)階段，這也是液滴固化形成干燥顆粒的關(guān)鍵階段。自從 1872 年首臺噴霧干燥設(shè)備發(fā)明制造以來，在工藝及硬件方面已取得很大進步，同時也完全擴展到工業(yè)應(yīng)用場景中。噴霧干燥可以通過簡單的一步制造法產(chǎn)生小顆粒，并可以一定程度控制顆粒的特性以達到改善其藥物傳遞性能的目的，這就非常適合腸道部位短的吸收窗口期，保證藥物在相對短的距離內(nèi)擴散。此外，噴霧干燥固體分散體微粒溶解速度快，可以獲得良好的溶解曲線，還可以用于控制固體分散體的質(zhì)量屬性，防止藥物與載體相分離，以提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度。利用噴霧干燥制得的固體分散體具有粗糙表面和多空內(nèi)部結(jié)構(gòu)，有效增加顆粒總表面積；對研究微觀結(jié)構(gòu)及微觀結(jié)構(gòu)對配方性能的影響來講，是當(dāng)前研究優(yōu)化所用配方的一種有效方法。

在噴霧干燥過程中，可以調(diào)整一系列參數(shù)用以控制干燥過程和最終的顆粒特性。噴干過程中重要參數(shù)包括入口溫度和出口溫度，霧化氣體流速，料液流速，料液粘度和液體中物料的性質(zhì)。入口溫度和出口溫度是物料功能性過程監(jiān)控解決方案的重要參數(shù)，有相關(guān)研究表明入口和出口溫度之間的比率會影響形成顆粒的特性以及回收率；干燥氣流對顆粒特性似乎沒有任何直接影響，但在操作過程中還是建議使用最大流速，因為它會影響入口溫度和出口溫度。