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噴霧干燥技術制備利福平可吸入干粉制劑

結核是一種全球性健康問題，由結核分枝桿菌從感染者通過氣溶膠形式傳播到健康人肺部，隨后發展為主要局限于肺部的壞死性肉芽腫性炎癥，同時也影響人體的任何肺外部位。結核主要影響低收入國家，2018 年造成 1000 多萬例新發感染和 150 多萬人死亡。

治療藥物敏感性結核病的推薦方法是口服多藥治療方案，包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素作為抗結核分枝桿菌的一線藥物。目前的治療方法面臨著挑戰，因為治療方案冗長，藥物在位于肺部干酪化病變內的細菌靶點的濃度低，導致細菌殺滅效率低，治療失敗，并出現耐藥菌株。通過吸入途徑直接給藥到肺部局部感染部位可以治療局部和全身性疾病。抗結核藥物肺部給藥可以在肺部實現高濃度，從而有效治療結核病，使用比口服劑量更低的總劑量，同時避免口服途徑的全身副作用。

利福平是一種非常有效的一線抗結核藥物，目前通過口服途徑給藥，劑量為每日 10mg/kg 體重，推薦的最大劑量為每日 600mg。利福平由于其對結核分枝桿菌的高效殺菌活性，在結核病治療中發揮著重要作用，多年來一直是抗結核病方案的核心。利福平在人類中的長期使用歷史以及有充分記錄的安全性和有效性使其成為一種很有前途的肺部給藥候選藥物，因此，吸入型利福平劑型以前曾被探索用于結核病治療，涉及：自組裝納米顆粒、脂質體干粉、聚合納米和微粒到利福平負載膠束等。所有這些制劑都采用噴霧干燥或冷凍干燥來獲得可吸入的干粉。這些技術產生的粉末通常是無定型的或含有無定型部分。干粉制劑中的無定型顆粒可以實現難溶性藥物的更高溶解度和生物利用度，并且還以其在深肺給藥的快速吸收而聞名。

在這項研究中，我們報道了使用噴霧干燥技術，改良的溶劑-抗溶劑沉淀結合超聲結晶，以制備用于結核病治療的高劑量利福平無定型和不同晶型干粉可吸入制劑；同時又比較了晶體劑型與非晶形利福平劑型的粉體性能、體外霧化性和霧化穩定性等性質差異。

 1實驗材料和方法

材料：

利福平（英國藥典，BP 級）、磷酸二氫鈉（試劑級）、正磷酸（HPLC 電化學級）、六水硝酸鎂、硅油、3 號 HPMC 膠囊、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、制水系統（Millipore miller-q）

本實驗使用結晶技術和噴霧干燥技術制備了 3 個批次的 4 種不同的可吸入利福平干粉制劑，如表 2。并將獲得的粉末制劑收集在螺旋蓋玻璃小瓶中，在室溫（22±3℃）下存儲在干燥器中，然后進行藥物含量、粒徑、粒徑分布、粉末密度和流動性、顆粒形態、顆粒溶解度、XRPD、DSC、TGA 等的粉體表征研究。

結晶方法：

將利福平添加到玻璃瓶中的結晶溶劑中，并使用磁力攪拌器攪拌 30min，以避免形成團塊并使利福平均勻分散。然后將藥物懸浮液轉移至浴式超聲波儀中 30min，溫度保持在 25℃ 到 30℃ 之間，使利福平的固態轉變來實現結晶。經肉眼觀察證實，結晶發生在超聲 30min 內。然后，將懸浮液在 25℃ 下以 200rpm 離心 5min 以從溶液（上清液）中分離顆粒（沉淀物）。分離上清液，將沉淀物重新懸浮于去離子水中，渦旋混合 30s，在 25℃ 下以 2000rpm 再次離心 5min。獲得的上清液與沉淀物分離，將沉淀物進行干燥得到結晶粉末。

噴霧干燥方法：

采用 BUCHI Mini Spray Dry B-290 以高性能氣旋閉合模式連接到 B-295 惰性回路進行工藝研究，具體操作：干燥 90% 乙醇溶液，進口溫度 90℃，吸氣率為 90%（約35m3/h），進料速率 2.0ml/min，0.7mm 不銹鋼噴嘴。出口溫度在 67-70℃。

▲ BUCHI Mini Spray Dryer B-290 & 295

 2結果與討論

工藝回收率和粉體顏色分析：

由表 2 可知四種不同工藝制備的粉劑制劑中，每種配方在 3-4g 的批量下，利福平粉末的百分比產率均超過 74.8%，所有配方的百分比產率的標準偏差均＜5.0，表明批次間變化較小。RIF C2、RIF C3 的工藝成品率顯著高于 RIF A，說明結晶法的活性原料損耗量低于噴霧干燥法， RIF C1 的工藝成品率高于 RIF A，但差異不顯著。干燥的粉末有其特有的顏色，其中 RIF C1 和  RIF C2 在目測上似乎相似，如圖 1 所示。

干粉顆粒尺寸分布和藥物含量分析：

表3中列出了不同配方在工藝條件下獲得的粒徑和藥物回收率。噴霧干燥法和結晶法制備的粉末粒徑D50都小于5 μm。粉末制備后，立即通過HPLC法分析利福平的平均藥物含量值，所有配方中平均藥物含量值在99.5%至100.7%之間，完全滿足藥典規定要求。

粉體粒子形態分析：

如圖2所示，與噴霧干燥的顆粒在形狀上呈褶皺，類似于文獻中報道的非晶形噴霧干燥利福平顆粒的形態。在噴霧干燥過程中，來自噴嘴尖端的液滴在其表面含有高濃度的溶質，這增加了局部粘度，并有助于形成一定厚度的殼層，溶劑通過該殼層快速蒸發，導致中空顆粒坍塌，最終形成褶皺顆粒。

結晶法制備的顆粒 SEM 圖像顯示出與噴霧干燥顆粒不同的形貌。在結晶法制備的顆粒中，RIF C1 和 RIF C2 呈長方體形狀，具有結晶性。通過對兩種配方的 SEM 圖像的進一步比較，RIF C2 顆粒被拉長，而 RIF C2 顆粒被拓寬。然而，兩種制劑中的粒子均呈立方體形狀。在另一種通過結晶制備的粉末制劑 RIF C3 的情況下，觀察到顆粒呈片狀，類似于 Son 和 McConville 在其研究中報道的利福平二水合物結晶顆粒。

粉體密度和流動性：

通過噴霧干燥和結晶后獲得的粉末配方，堆密度和振實密度與供應商的利福平相比顯著降低，見表 4。

對于相同尺寸的顆粒，較高的流動性可能對應較好的氣溶膠性能。因此，在制備粉末制劑中，具有最低振實密度的 RIF A 有望顯示出最佳的霧化性能。

粉體溶解性：

溶解性是可吸入粉末的一個重要特性，可調節吸入后藥物的溶出度，肺內停留時間和生物利用度，因此也被用于不同劑型的比較。因此，評估可吸入藥物粉末的水溶性是很重要的。在制備的利福平制劑中，與無定型利福平制劑 RIF A 相比，RIF C1 和 RIF C2 在水中的溶解度較低，如表 5 所示。這符合理論概念，即與結晶形式相比，無定型形式以更高的自由能狀態存在，因此是一種具有更高水分的亞穩定形式，溶解度比結晶形式更穩定。

利福平干粉體外沉積或氣溶膠霧化分析：

通過噴霧干燥和結晶制備的利福平粉劑在 NGI 不同階段的體外沉積模式研究如下圖 Fig. 7A，計算得到的體外霧化參數如圖 Fig. 7B 所示。與結晶粉末相比，無定型粉末在吸入器裝置中的滯留較高，這導致結晶粉末與無定型配方相比具有顯著較高的發射劑量。無定型與晶形粉末配方之間發射劑量的這些差異支持無定型粒子往往具有較低的發射劑量，這是由于這些粒子中較高的表面靜電荷增加了粉末的聚集性和內聚性。然而，一旦顆粒從吸入器裝置中釋放出來，我們發現無定型顆粒在 NGI 階段 1 中的滯留量較低，而結晶粉末在階段 1 中的沉積量較高。所有制劑的細顆粒部分-直徑≤5 μm差異無統計學意義。但 RIF A 的 MMAD 值顯著低于 RIF C1、RIF C2 和 RIF C3，表明通過噴霧干燥制備的利福平無定型劑型的體外霧化能力總體優于結晶劑型。

3結論

在這項研究中，來自新西蘭奧塔哥大學的科學家們使用噴霧干燥和結晶技術制備了可吸入的利福平粉末制劑，以分別獲得無定型和結晶劑型的利福平，用于大劑量輸送到肺部。本研究制備的利福平粉劑有希望用于進一步的體外和體內研究，以研究它們的溶出性能；與肺細胞系的相互作用；以及吸入后的安全性和藥代動力學。本研究中報告的用于生產利福平粉末的噴霧干燥技術和結晶方法是新穎和有前景的，為利福平口服制劑的開發提供一些思路。

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4文獻來源

A study on polymorphic forms of rifampicin for inhaled high dose delivery in tuberculosis treatment