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沈興志

珠海歐美克儀器有限公司產品經理，主要負責粒度檢測技術產品的應用和技術支持工作。對于粒度粒形表征基礎理論、測量原理和應用技術積累了豐富、深入的實戰經驗，能夠從粉體質量和行業要求等多個維度來分析顆粒檢測與表征，為客戶提供科學、獨到的解決方案。

計算機系統驗證問題已經成為目前我國制藥行業的自動化與信息化發展的最大阻力，探索如何真正理解GMP的理論和概念，根據不同的計算機系統的特點和要求，分門別類建立對各類計算機系統進行真正科學、合理的驗證模式或標準，已是我國醫藥工業自動化、信息化工作和藥品質量管理工作的一個關鍵性課題。2015年5月26日，CFDA正式發布了2010版GMP法規的新附錄之一《計算機化系統》。現在，它已作為正式的法規于2015年12月1日起執行。

國內外GMP法規有許多差異，而對計算機化系統的要求差異尤為明顯。CFDA所執行的2010版GMP法規內容與國際上其他法規機構的cGMP法規是對等的，如FDA 21 CFR Part 211。但美國的制藥企業除了執行21 CFR Part 211以外，同時還要遵守21CFR Part 11法規；歐盟國家的制藥企業除了執行歐盟GMP以外，還要遵循Annex 11法規。FDA的21 CFR Part 11與歐盟的Annex 11的內容是類似的，都是針對于制藥企業使用計算機化系統的法規要求。

新頒布的《計算機化系統》法規附錄是國內法規與國際接軌的重要一步，將填補國內對于計算機化系統要求的法規空白，是實現與國際法規監管機構之間相互認可的前提條件之一。

近幾年國家藥監局不斷開展飛檢，涵蓋QC實驗室，開出的缺陷項必有一項涉及到數據完整性方面，內容不外乎數據造假、惡意篡改或刪除數據、預進樣、數據未有效備份或無效電子簽名等等，制藥企業已經將計算機化系統確認與驗證作為一個日常工作。在制藥企業信息化過程中，應該把計算機系統驗證作為一個重要工作，納入項目交付的規劃和執行中。

《計算機化系統》法規附錄主要包含的核心內容概述

1計算機化系統驗證的要求

以往，法規對于儀器的確認是一直有要求的，但對計算機軟件驗證的要求不明確。因而，大部分的制藥企業不對計算機系統進行驗證，或僅進行最簡單的確認。這則法規發布以后，明確對所有的國內制藥企業提出進行計算機化系統驗證的要求，為計算機化系統驗證提供了法規依據。

2數據合規性要求

法規明確了對數據輸入的準確性和數據處理過程的正確性要求，以保證數據的合規性。概括來說，對計算機系統合規性的功能要求可以總結為：訪問控制、權限分配、數據完整性、審計追蹤和電子簽名。

▲  OMEC集成激光粒度分析儀控制軟件的合規功能管理界面

訪問控制：只有經許可的人員才能進入和使用系統。

權限設置：應當對進入和使用系統的用戶制訂授權、取消和授權變更的操作規程。

▲  OMEC集成激光粒度分析儀控制軟件的用戶權限分級設置

數據完整性：是指數據的準確性和可靠性，用于描述存儲的所有數據值均處于客觀真實的狀態。

審計追蹤：是一系列有關計算機操作系統、應用程序及用戶操作等事件的記錄，用以幫助從原始數據追蹤到有關的記錄、報告或事件，或從記錄、報告、事件追溯到原始數據。

▲ OMEC集成激光粒度分析儀控制軟件的事件追蹤記錄

電子簽名：是指電子數據中以電子形式所含、所附用于識別簽名人身份并表明簽名人認可其中內容的數據。

其中，電子簽名是“可以有”，而不是“必須”，這取決于企業對于主數據的定義是電子數據還是紙質數據。這與21 CFR Part 11和Annex 11是一致的。對于審計追蹤記錄的要求，是“根據風險評估的結果，考慮在計算機化系統中建立數據審計跟蹤系統”，亦取決于制藥企業本身的實際情況。

3電子數據安全性要求

電子數據安全性一般分為邏輯安全性和物理安全性。邏輯安全性即是通過軟件自身的權限控制對數據的訪問、錄入、修改和刪除等操作，確保不被人為誤操作或有意的篡改行為而影響數據安全。而物理安全性，即是對數據存儲的介質（如硬盤、光盤、服務器等）進行保護，確保系統本身不會因為物理介質的損壞或故障造成數據丟失。

數據完整性必須通過同時使用具有法規遵循能力的方案和用戶自己規定的標準操作規范（SOP）來實現。對于系統的監控只有在供應商提供技術控制的基礎上，加上使用者的控制才能落實到位。也就是說，在軟件滿足GMP 構架要求基礎上，最終使用的用戶必須建立起相應的機制和制度來保障數據的真實性、完整性、可追溯性（審計追蹤）。

例如，規定員工之間不得分享軟件登錄帳戶和密碼，對于帳戶的建立和刪除、權限變更均建立相應的標準操作規程，并給予記錄。對于離職員工的帳戶及時刪除或凍結，防止帳戶再次被啟用。規定當操作人員離開計算機之前必須關閉自己的帳戶等。

▲ OMEC集成激光粒度分析儀測試軟件的SOP測量

OMEC粒度集成測試軟件一方面可以進行權限設置，所有報告保存于指定受控目錄中。各級別的用戶都無權限在軟件中刪除任何文件，結合用戶的Windows文件目錄權限管理，以確保數據的完整性。OMEC粒度集成測試軟件另一方面具有用于文件管理系統或數據存儲服務器快速接口，可以讓使用者快速根據實際情況和企業習慣快速進行數據完整性的部署。

即便如此，用戶需要通過軟件定期對儀器計算機內容進行備份（例如每個月），并確保所備份數據足以完全恢復至故障前的所有記錄。為保證數據的安全性，數據以加密形式存在，無法通過外部軟件編輯，無法篡改數據和偽造數據。

4數據備份要求

關于電子數據的備份要求不算是新的法規要求，GMP法規也一直要求數據備份以保證原始數據的安全性。《計算機化系統》單獨列出這條要求，將提高制藥企業對數據備份的重視，進而采納更先進的解決方案。

基于以上內容的總結和分析，《計算機化系統》法規附錄內與激光粒度儀測試有關的主要是數據合規性的要求，具體而言，包括訪問控制，權限設置，數據完整性和審計追蹤。

軟件數據合規性功能驗證、系統評估及審核員檢查

對于粒度儀作為質控關鍵設備的情形，其軟件數據合規性體系需要進行驗證，可以通過確認和測試記錄的表格文檔進行管控。在日常操作中，應該可以輕松訪問此文檔，在檢查期間，快速訪問此類文件是關鍵。

很多時候，GMP審核員會出于計算機系統驗證（CSV） 計劃以外的原因來檢查您的設施。但是，由于我們的許多業務流程都由電子系統管理，因此在檢查過程中不可避免地會出現軟件驗證的問題。由于GMP審核員的增加，審核員能夠檢查更多設施并深入挖掘計算機系統驗證等領域。您的組織準備好檢查您的軟件驗證程序了嗎？如何準備檢查您的計算機系統驗證 (CSV) 程序？ 

您應該確保的是管理標準操作程序 (SOP)，出于合規和運營目的以及檢查目的，您應該制定以下 SOP。

1計算機系統驗證 SOP

該 SOP 應概述和詳細說明驗證生命周期。它應包括質量目的的要求，例如預期用途、驗證總體規劃、用戶和功能要求規范、系統設計規范、可追溯性矩陣、安裝資格、操作資格、性能資格、驗證總結報告和系統發布備忘錄。調查人員希望看到您詳細說明了驗證生命周期中所有可交付成果的要求。此外，他們將尋求確保可交付成果具有正確的依賴關系并按正確的順序排列。

2軟件開發生命周期 (SDLC) SOP

此 SOP 應概述為自定義應用程序執行 SDLC 所需的步驟，并應與計算機系統驗證 SOP 握手。

3變更控制 SOP

變更控制 SOP 應描述在生產環境中控制軟件和硬件的過程。此外，SOP 應要求變更控制委員會負責審查和批準所有變更。

當制造商增加新功能并更正已知缺陷，儀器的軟硬件變更成為無可避免的事情。當儀器硬件或軟件發生變更時，使用者采納他們認為有用或必須的變更時，應該評價變更的效果，以確定是否需要以及需要什么樣的再確認，可以采用變更控制程序做這些工作，并進行記錄和審核。

在歐美克激光粒度儀的軟件升級中，會隨新版本軟件附帶SUN用戶文檔，文檔中會記錄軟件發生的變更，并對軟件升級是否會改變既往或未來的測試結果進行說明，粒度儀使用組織可以通過建立一種SOP機制來處理這種情況下，作為修復既往錯誤或問題的軟件變化是否需要被驗證。值得注意的是，越來越多的 GMP不符合項是針對未能對其各自系統進行變更控制和執行計算機系統驗證的公司。

作為檢查的另一個重要方面的SOP 是良好文檔規范 SOP。有一個結構來記錄您的驗證活動證據是非常重要的。部署良好的文檔實踐有助于確保您的計算機系統驗證和變更控制文檔的完整性。調查人員在審查文檔時會迅速指出文檔錯誤，因此，謹慎的做法是制定完善的良好文檔實踐 SOP。請記住，在計算機系統驗證方面有大量的文檔。

4安全 SOP

該 SOP 應解決對建筑物和數據中心、網絡和密碼的物理訪問。GMP審核員正在檢查建筑物的安全性；數據中心，和網絡更頻繁。他們還在尋求在安全 SOP 中包含密碼策略或獨立密碼策略。此外，他們正在深入挖掘數據中心。例如，他們詢問有關服務器的問題，以及它們是否在受監管和不受監管的系統之間共享。調查人員希望看到受監管系統的專用服務器；因此，無論是否使用虛擬環境，在為多個系統使用同一服務器時都要小心謹慎。

歐美克激光粒度儀的分析軟件具有多種數據保存、數據管理系統或服務器對接的功能，用戶可以根據實際情況選擇配置，并具有軟件內的文件權限的授權管理。此外，歐美克粒度儀分析軟件具有用戶分群及數據分群授權相關功能，對于在一套檢測分析儀器下同時運行多個項目企業的合規化管理可以提供相應的輔助。

5供應商審核 SOP

GMP審核員對軟件供應商及其各自質量體系的完整性提出了越來越多的問題。此外，調查人員要求查看審計的客觀證據，因此記錄所有審計以及任何后續糾正措施非常重要。正在審查軟件供應商的培訓記錄，因為GMP審核員知道具有適當經驗和教育程度的人參與了軟件應用程序的開發和實施。

供應商審核 SOP 應包括一份清單作為 SOP 本身的附錄。清單應該是用于評估軟件供應商的項目列表。這些項目包括但不限于以下內容：21 CFR 第 11 部分要求、安全、托管、軟件開發生命周期 (SDLC)、培訓、組織結構圖和人員職責。

在您的供應商審核 SOP 中包含以下內容很重要：審核頻率、審核團隊職責、糾正措施詳細信息和時間表，當然還有審核清單，它應該是 SOP 的附錄。還有其他 SOP 被認為是任何計算機系統驗證程序的重要組成部分。這些 SOP 包括：災難恢復、備份和恢復、偏差和文檔管理。

檢查前要查看的另一個重要文件是您的可追溯性矩陣。調查人員現在正在審查可追溯性矩陣，以確保根據系統要求對系統進行有效確認。可以在您的驗證工作結束期間以及在批準可追溯性矩陣之前仔細檢查您的跟蹤矩陣。

在粒度儀的數據完整性和追溯管理中，所有出具的數據報告都應該可以快速追溯其由測試系統產生的原始數據，以及這些數據是否經過編輯及編輯人和編輯的理由等等。在歐美克激光粒度儀軟件權限管理的日志文件中，提供了相應的追溯記錄。這些日志文件對于儀器上的用戶登錄、測量方法、方法的編輯、數據的產生，結果的編輯，及各種編輯修改的原因都進行了記錄，并提供快速的導出和檢索功能。

即便如此，粒度儀使用組織依然需要有具體的可追溯性矩陣文檔進行管理，針對一些偶發事件提供及時有效的修補，例如針對測試過程中異常崩潰導致數據丟失的管理等。歐美克粒度儀軟件最新版本具有使用中的測試文檔雙重加密拷貝，異常丟失復原的功能，雖然這一般不會發生，但在偶然的意外場合提供了使用組織更易達成的完善的合規要求。

檢查前要查看的最后一個文件是您的系統發布備忘錄。系統發布備忘錄表示系統已發布到生產中。這里要檢查的一些重要點是日期。確保您的系統發布備忘錄的簽名日期在您的驗證摘要報告的簽名日期之后是有利的。像這樣的小項目經常被公司忽視，因為通常會急于將系統發布到生產環境中，有時會發生在文檔完成之前。對于此類錯誤沒有任何解釋，因為它表明您沒有遵循您的 SOP，如果調查員發現此類錯誤，這將是GMP缺陷觀察的性質。

總之，您的軟件驗證計劃有很多需要考慮的地方 在檢查之前。請記住準備好系統庫存清單、適當的 SOP，并在GMP審核員檢查之前檢查您的關鍵系統及其文件。因此，無論您是否預見到檢查，評估您的計算機驗證程序都是謹慎的做法。實施高效的計算機系統驗證程序有助于確保您的電子記錄的完整性，更有效地分配資源，因此可以為您的公司帶來長期的成本節約和預防潛在的風險。

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