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 基于QbD理念應用粉體性能測試實現片劑連續化生產

為符合監管部門的要求，藥品生產領域一直關注連續化生產以提高生產效率和提升產品質量。然而，若要實現連續生產效益最大化，以及獲得監管機構的批準，就必須建立起藥品生產過程中的工藝參數與產品屬性間的對應關系。但是，由于傳統的粉體以及顆粒的測試方法敏感度不夠高，很難獲得這樣的對應關系。

在本次研究中，與GEA公司合作，探討了在連續生產環境中，制粒特性與處方以及工藝參數之間的關系。在研究中，采用了GEA的ConsiGma連續式高剪切濕法造粒和干燥系統（下圖）進行連續造粒生產，配合使用FT4粉體流變儀（下圖），定量表征處方和工藝參數變化時，造粒各個階段中顆粒性質的變化情況。

GEA連續式高剪切濕法造粒和干燥系統

將本研究拓展到片劑生產后，發現顆粒性質與片劑的關鍵質量屬性之間也存在明顯的對應關系。這種對應關系正是真正的質量源于設計（QbD）方法所需要的信息。

為評估改變加水量、進料速度和造粒機螺桿速度對造粒的影響，本研究設計了一系列實驗。實驗采用兩種簡單處方，主要成分分別為對乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氫鈣（DCP)。左圖展示了濕粒性質如何因濕法造粒加工變量改變而發生的變化。

從APAP處方的數據圖（圖1）可以看出，在固定的給料速度下，對于所有的螺桿速度，基本流動能（BFE）隨著加水量的增大而增加。基本流動能（BFE）定量描述了所測粉體或者濕粒的動力學行為。它測量了特定形狀的槳葉通過樣品時，樣品對發生流動所產生的阻力。作為一種精確且敏感的測試手段，通常用以評估任意一種粉體的性質和質量。此外，對于APAP處方，BFE隨螺桿速度的降低而增加。

圖1 不同螺桿速度下APAP處方的基本流動能

這兩個規律都是意料之中的。高的加水量和低的螺桿速度（增加剪切），可以獲得更大、更重和更粘結的濕粒。這些效應導致引起流動阻力增大（較高的BFE）。但是，兩者的區別是，BFE數值隨加水量線形增加，但是與螺桿轉速并無類似規律。

從數據中還能看到，螺桿速度600rpm和11%加水量，與螺桿速度450rpm和加水量8%兩種不同條件下生產所得的濕粒BFE數值非常相近。

對于DCP處方（圖2），在15%加水量和600rpm螺桿速度條件下，BFE數值隨供料速度的降低而顯著增加。對比數據可以看出，如果加水量增大，加快供料速度可以得到相同性質的濕粒。本處方25%加水量和25kg/hr供料速度，與15%加水量和18kg/hr供料速度兩種不同條件下生產所得的濕粒具有相似的性質。

圖2 不同加水量、供料速度下DCP處方的基本流動能

鑒于兩種不同的基材都具備同樣的規律，因此，使用不同的加水量、螺桿轉速和供料速度等多個參數組合，獲得特定的濕粒性質（用BFE數值描述）。

由表1所示，選用了幾種不同的加工“條件”組合，造出兩種不同性質的濕粒。

表1 不同工藝參數下顆粒性質的結果匯總

經測試，在1和2條件下，濕粒的BFE數值大概為2200mJ，3和4條件下為3200mJ左右。整個濕法造粒加工過程的后續工藝中，BFE數值分組的情況相對不變——3和4條件下的BFE數值總是高于1和2條件（圖3)。

圖3 不同加工條件下濕顆粒的基本流動能

圖3中演示了造粒過程中的流動性質如何隨著加工進程不斷變化。對于加工條件3和4，濕粒干燥后顆粒的BFE數值增加。該條件下生產所得的顆粒尺寸較大，密度和硬度較高，顆粒間的機械咬合較高，導致干燥后對流動的阻力比濕粒的更高。條件1和2的情況則剛好相反，濕粒干燥后顆粒的BFE數值降低。此條件下產出的顆粒結構較為疏松，密度和顆粒尺寸較小，干燥顆粒對流動的阻力反而低于濕粒（表1和圖3）。

經過研磨工序，顆粒尺寸減小，兩組工藝條件下顆粒間的BFE數值差異雖然趨向收斂，兩組間的差異仍然明顯。這也說明它們的物理性質存在區別。這種差異一直保持到之后的添加潤滑劑工序。以上這些發現都證明了顆粒性質取決于加工條件，同時更重要的是，生產顆粒獲得所需的質量可以通過不止一種路線。

對于處方專家、工藝工程師和設備設計師們，為了生產出特定質量的產品，能夠在更大的范圍內實現處方開發和加工單元的配合，這一點顯得極為重要。

作為獨立的研究結果，以上結論是非常重要的。但如果同時能夠發現制粒的屬性與最終片劑產品的性質之間存在一定的關系，那么這就能夠發揮更為重要的作用。進行深入研究，使用GEA Modul S 旋轉壓片機把4種不同條件下生產出的濕粒、干燥、研磨以及潤滑后的最終顆粒進行壓片。隨后使用片硬度測試儀測試片強度（見下圖）。

圖4 GEA Modul S 旋轉壓片機與片硬度測試儀

四個條件下生產的片劑的硬度與干燥顆粒以及磨粉后顆粒的BFE數值間有極好線性相關性，R2數值高于0.99（圖5）。與濕粒和潤滑顆粒間的線性相關性稍差，這是由于存在水分或流動助劑（硬脂酸鎂）等額外成分的影響。即便水分或助流劑的含量很少，也會對粉體的流動性質產生極大的影響。 

圖5 片劑的硬度與顆粒的性質之間的相關性

由此總結，在造粒過程中所有的制備階段，以BFE表征的顆粒流動性質與最終片的關鍵質量屬性（CQA）之間具有直接相關性。這些結果也為設定批量造粒工藝放大閾值提供了可能。一旦確定最佳產品CQA所需要的BFE數值，那么制造過程無需過多關注加工設備類型或者操作參數。只要濕粒性質達到設定的BFE目標數值，那么就能確保片劑質量不引發問題。

本研究表明如何有可能通過使用不同的加工條件組合，生產出指定性質的片劑。這是邁向完整質量源于設計（QbD）的關鍵一步。下一步的工作則是評估顆粒性質與其它片劑的CQA之間的相關性，比如片劑的均勻度、重量差異以及溶出度等。

更多介紹請查看下方視頻鏈接。

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麥克儀器公司可以為制藥工業提供分析解決方案的全球領先廠商，在密度、比表面積及孔隙度、粒度及粒形、催化劑表征及工藝開發、粉體表征尤其是粉體流動性等五個核心領域擁有一流的儀器和應用技術。這些儀器提供精確和可靠的測量以密切控制各種藥品的關鍵質量屬性。公司的實驗室（Particle Testing Authority ，PTA）可提供全面的商業測試服務，PTA是一家獲得DEA許可、FDA注冊、cGMP/GLP合規的實驗室。

麥克儀器公司成立于1962年，總部位于美國佐治亞州諾克羅斯，在全球擁有400多名員工。公司同時具備豐富的科學知識庫和一流內部生產制造，公司提供的高性能產品可支持從顆粒結構到散裝粉體行為的強大工程配方的發展。近期的幾次戰略收購，包括粉體表征技術領先的富瑞曼科技有限公司（Freeman Technology Ltd），進一步證明了公司以客戶為中心的全盤理念。

麥克儀器公司擁有強大的全球網絡，在美洲、亞洲和歐洲均設有子公司，并在其他地區設有專門的經銷商團隊。