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引言

API， Active Pharmaceutical Ingredients，藥物活性成分，也就是通常所說的原料藥。原料藥是用于藥品制造中的一種物質或物質的混合物，在疾病的診斷、治療、癥狀緩解、處理或疾病的預防中有藥理活性或其他直接作用，或者能影響機體的功能或結構。在原料藥的眾多性能中，溶出度是備受關注的其中一項性能。溶出度，指的是藥物從片劑等固體制劑在規定溶劑中溶出的速度和程度，直接影響藥物在體內的崩解、溶解和吸收，并且不論是難溶藥物還是易溶藥物都需要考慮溶出度的問題。影響溶出度的因素有很多，如配方和輔料的選擇、藥物工藝的影響以及測定方法的選擇等，除此之外，原料藥顆粒的性質也會對其溶出度造成影響，比表面積就是其中一項參數。

原料藥的比表面積除了影響溶出度外，還會影響其顆粒粒徑和溶解度等性質。在一定條件下，同等重量原料藥的比表面積越大顆粒粒徑則越小，溶解和溶出速度也相應加快。通過對原料藥比表面積的控制，還可使其達到很好的均勻度和流動性，保證藥物含量分布均勻。由此可見，原料藥的比表面積對控制原料藥性質非常重要。因此，在美國藥典USP<846>，日本藥典JP 3.02、歐洲藥典Ph. Eur. 2.9.26和《中國藥典》2020年版四部通則第二批增修訂的理化分析內容中，都明確規定了藥物粉體比表面積的測定方法。

比表面積是什么？

通常被廣泛使用的概念是表面積或外表面積，指物質暴露在外所有表面的面積之和，單位是平方米（m2）。而比表面積指的是單位質量物質的表面積，單位是平方米/克（m2/g），即物質的外表面積除以該物質的質量。

原料藥的比表面積測試原理

原料藥比表面積的分析測試方法有很多種，其中氣體物理吸附法是最成熟和通用的方法。其基本原理是測算出某種氣體分子在原料藥表面形成完整單分子吸附層的吸附量，乘以每個分子的覆蓋面積即得到原料藥的總表面積，再除以原料藥的質量得到比表面積。

在原料藥的氣體物理吸附測試中，原料藥被稱為吸附劑，被原料藥吸附的氣體稱為吸附質。原則上只要和原料藥不發生化學反應的氣體均可用作吸附氣體，目前使用最為廣泛的吸附氣體是氮氣。氣體分子在原料藥表面形成完整單分子吸附層的吸附量需要通過處理吸附等溫線數據求出，吸附等溫線的測定方法分為動態流動法和靜態體積法，其中靜態體積法是通用的測定比表面積的方法。

靜態體積法測試通常在液氮溫度下進行。在樣品管中放置準確稱量的經預處理的原料藥樣品，使整個系統達到所需的真空度，然后將樣品管浸入液氮浴中并充入已知量的氮氣。原料藥吸附氮氣會引起系統壓力下降，待達到吸附平衡后測定氣體的平衡壓力，并根據吸附前后系統壓力變化計算吸附量。逐次向系統增加氮氣氣體量改變壓力，重復上述操作，測定并計算得到不同的平衡壓力下的吸附量值，以平衡壓力對吸附量作圖即可獲得吸附等溫線，最后結合B.E.T方程計算出原料藥的比表面積。

圖1：靜態體積法系統示意圖

原料藥的比表面積測試儀器

目前已商業化的靜態體積法儀器種類繁多，針對藥物行業的實際需求，麥克儀器公司甄選出兩個系列儀器-Gemini系列和TriStar系列氣體物理吸附儀，可為原料藥與各類藥物粉體/顆粒提供高精度、高效率和高標準的檢測解決方案。 

圖2：Gemini系列氣體物理吸附儀

   圖3：TriStar系列氣體物理吸附儀

對于原料藥這類比表面積較低的材料，為了得到精確的測試結果，有時可能需要使用價格昂貴的氪氣作為吸附氣體。Gemini系列氣體物理吸附儀，采用獨特雙管設計，能夠有效的消除測試誤差，無需氪氣即可進行低比表面積材料的氣體物理吸附測試，并以高效率獲取高精度的測試結果，最快在30分鐘內可完成原料藥的比表面積測定。

TriStar系列氣體物理吸附儀同樣具備原料藥氣體物理吸附測試所必需的高精度和高效率的特點，配備三個分析站，可同時進行多個原料藥樣品的氣體物理吸附測試，進一步提高了測試分析效率。

值得一提的是，TriStar系列和Gemini系列儀器均可配備confirm版本軟件。該軟件滿足21 CFR Part 11的要求，具備驗證、安全、審計追蹤和報告等功能，可有效確保數據安全性、真實性和完整性。

原料藥的比表面積測試結果實例

為了表征某種原料藥的比表面積，對其進行了77K（液氮溫度）下的氮氣吸附等溫線測試（如圖5所示）。從吸附等溫線中可以看出在相對壓力0.994時該原料藥的平衡吸附量僅8.7205 cm3/g STP；使用B.E.T方程處理該吸附等溫線，通過計算可得到該原料藥的比表面積為4.9453 m2/g，線性相關系數為0.9999（如圖6所示）。

圖5：使用TriStar系列氣體物理吸附儀測試得到的某原料藥吸附等溫線

圖6：某原料藥的B.E.T比表面積計算結果

結論

原料藥API的比表面是需要關注的重要參數之一，直接影響著原料藥的均勻性、流動性和溶出度等性能，從而影響藥物在體內的崩解、溶解和吸收。通過氣體物理吸附的靜態體積法，使用氮氣作為吸附氣體測試出在液氮溫度下原料藥的吸附等溫線，結合B.E.T方程即可計算出原料藥的比表面積。

麥克儀器公司的Gemini系列和TriStar系列氣體物理吸附儀可為原料藥的氣體物理吸附測試提供高精度、高效率和高標準測試結果，還可配置滿足21 CFR Part 11要求的confirm版本軟件，其驗證、安全、審計追蹤、報告等功能可有效確保數據的安全性、真實性和完整性。

關于麥克儀器公司

麥克儀器公司是提供材料表征解決方案的全球廠商，在密度、比表面積及孔隙度、粒度及粒形、粉體表征、催化劑表征及工藝開發等五個核心領域擁有儀器和應用技術。

麥克儀器公司成立于1962年，總部位于美國佐治亞州諾克羅斯，在全球擁有400多名員工。公司同時具備豐富的科學知識庫和內部生產制造，為石油加工、石化產品和催化劑、食品和制藥等多個行業，以及下一代材料例如石墨烯、MOF材料、納米催化劑和沸石等表征提供高性能產品。公司設有Particle Testing Authority（PTA）實驗室,可提供商業測試服務。

戰略收購富瑞曼科技有限公司（Freeman Technology Ltd）和PID公司(PID Eng & Tech)，也反映公司一直致力于在粉體和催化等工業關鍵領域提供優化、集成的解決方案。