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納米混懸劑作為一種制劑技術(shù)，在開發(fā)水難溶性藥物具有很大應(yīng)用前景。本文是一篇關(guān)于通過微射流均質(zhì)法制備納米混懸劑及質(zhì)量評(píng)價(jià)的綜述性應(yīng)用文章。用于展示納米混懸劑的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法。

方法：將一定量的原料藥分散在添加過適量表活劑的超純水中，使用剪切機(jī)進(jìn)行高速剪切，獲得初混懸液。將混懸液經(jīng)PSI-20高壓微射流均質(zhì)機(jī)在1500bar壓力下循環(huán)，獲得終混懸劑。

使用Nicomp Z3000納米粒度及Zeta電位分析儀在90°角度，23℃測試溫度下進(jìn)行粒度大小及分布和Zeta電位檢測。使用AccuSizer A7000APS的二步動(dòng)態(tài)稀釋功能進(jìn)行大于0.5μm尾端顆粒濃度測試。最后采用穩(wěn)定性分析儀對(duì)制劑原液進(jìn)行穩(wěn)定性分析。

結(jié)論：高壓微射流法適用于納米混懸劑的制備，相比均質(zhì)前藥物粒徑明顯變小且分散更均一、具有更少的尾端大顆粒和更好的穩(wěn)定性。此外微射流均質(zhì)還具有可連續(xù)化操作、處理時(shí)間短、適用于工業(yè)化生產(chǎn)、避免金屬和有機(jī)溶劑殘留、清洗方便等優(yōu)勢(shì)。

納米混懸劑及制備工藝介紹

納米混懸劑（nanosuspension）是指用少量表面活性劑(surfactant)為穩(wěn)定劑將難溶性固體純藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相膠體分散體系的液體制劑。其粒徑分布在100-1000nm之間，納米混懸劑作為一種制劑技術(shù)能提高藥物的溶解度和生物利用度，不僅適用于水難溶性化合物，同時(shí)適用于油難溶的化合物，為解決難溶性藥物制劑的制備提供了新的思路和方法。

目前，納米混懸劑主要的給藥途徑是口服給藥、注射給藥、吸入給藥等。口服給藥的藥物粒徑小，比表面積大，載藥量高，能增加藥物吸收速率，提高生物利用度，對(duì)黏膜的黏附性較強(qiáng)，可延長胃腸道滯留時(shí)間。注射給藥的藥物載藥量高，表面活性劑含量較少，安全性較高，粒徑較小避免阻塞毛細(xì)血管，避免了首過代謝，且可靶位給藥。吸入給藥的藥物粒徑小，有較強(qiáng)的生物黏附性，對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞靶向給藥，增加呼吸道的藥物吸收。

目前國內(nèi)外用于制備水不溶性藥物的納米混懸劑主要采用“bottom-up”與 “top-down”的方法。“bottom-up”即自下而上，是指從藥物分子水平組建納米粒子，由分子聚集成長為納米級(jí)顆粒的方法。“top-down”即自上而下，是將粒徑較大的粒子通過機(jī)械力的作用破壞成小顆粒的方法。主要包括高壓均質(zhì)法（根據(jù)原理又分為微射流均質(zhì)法和閥式均質(zhì)法）和研磨法以及兩種方法聯(lián)用技術(shù)。

研磨法制備過程簡單，易于大生產(chǎn)，但是此方法容易在產(chǎn)品中殘留研磨介質(zhì)，造成產(chǎn)品污染。高壓均質(zhì)法相較于研磨法金屬殘留量低，操作方式簡便，制備的混懸劑粒徑小且均勻，穩(wěn)定性更佳，應(yīng)用范圍更廣泛。聯(lián)用技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于可以使藥物的粒徑達(dá)到更小，縮短后續(xù)“自上而下”制備過程的時(shí)間，也可以避免高壓均質(zhì)法中由于藥物顆粒太大所帶來的堵塞問題，但是聯(lián)用技術(shù)會(huì)增加整個(gè)生產(chǎn)過程的復(fù)雜性。在下文中，我們選擇微射流均質(zhì)法進(jìn)行納米混懸劑的制備介紹。

使用PSI-20微射流均質(zhì)進(jìn)行制備

PSI-20高壓微射流主要由動(dòng)力系統(tǒng)、進(jìn)料杯、交互容腔、壓力保護(hù)容腔、熱交換器和出料口構(gòu)成。交互容腔和壓力保護(hù)容腔組成物料反應(yīng)器，對(duì)物料破碎和解團(tuán)聚起關(guān)鍵作用。主交互容腔采用全金剛石材質(zhì)，其具有堅(jiān)硬、不易磨損、耐腐蝕等特性，可用于高硬度藥物。動(dòng)力系統(tǒng)的增壓柱塞采用氧化鋯陶瓷，耐磨損、耐腐蝕且不易產(chǎn)生靜電。PSI-20的處理壓力可達(dá)到2067bar，交互容腔結(jié)構(gòu)是固定大小和形狀的，物料受到的剪切力相比閥式更均一穩(wěn)定，故而工藝穩(wěn)定易于放大或重現(xiàn)。

PSI-20通過動(dòng)力系統(tǒng)內(nèi)的活塞推動(dòng)高壓，活塞往復(fù)運(yùn)動(dòng)，產(chǎn)生一個(gè)交替的抽吸，使流體加速，以高速進(jìn)入交互容腔內(nèi)，在交互容腔內(nèi)的微孔道（75μm）中，流體被分散成兩股，進(jìn)行強(qiáng)烈的高速撞擊、高速剪切。再進(jìn)入壓力保護(hù)容腔（200μm），在撞擊過程中瞬間轉(zhuǎn)化其大部分能量，從而產(chǎn)生巨大的壓力降，實(shí)現(xiàn)高速撞擊、高剪切力、空穴作用、高頻振動(dòng)等綜合作用，來達(dá)到粉碎和解團(tuán)聚的目的，使得粒徑降低。

準(zhǔn)確稱量處方量的原料藥，將其緩慢加入到500mL添加過表活劑（如吐溫80）的超純水中，用剪切機(jī)在10000rpm/min下進(jìn)行高速剪切5-10min，獲得初混懸液。將初混懸液置入PSI-20的進(jìn)料杯中，使用75μm單槽Y型均質(zhì)腔，先通過500bar壓力下預(yù)均質(zhì)一次，再使用1500bar壓力進(jìn)行循環(huán)均質(zhì)，直至獲得目標(biāo)粒徑。溫度控制在15-30℃。

如實(shí)際制樣壓力與時(shí)間關(guān)系曲線所示，PSI-20制樣壓力波動(dòng)僅20bar，明顯優(yōu)于其他均質(zhì)類設(shè)備，從而確保了工藝的穩(wěn)定性。