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1脂質納米粒簡介

脂質納米粒(Lipid Nanoparticle，LNP)是一種粒徑介于 10-1000 nm 的新型藥物遞送載體，由多種有機材料、無機材料、金屬 - 有機框架或這些材料組合而成，可作為化學與生物制劑之間傳遞的媒介，脂質納米粒包裹藥物可顯著提高藥物的穩(wěn)定性與生物利用度。[1]目前脂質納米粒廣泛應用于mRNA疫苗遞送、腫瘤治療、抗炎和抗感染藥物載體、治療神經退行性疾病、抗瘧等領域。

脂質脂質納米粒可分為固體脂質脂質納米粒(Solid Lipid Nanoparticles，SLN)和納米結構脂質載體(Nanostructured Lipid Carriers，NLC)。固體脂質脂質納米粒（SLN）主要是由固體脂質、表面活性劑、有效成分和水制備的膠體顆粒，具有生物相容性好、有機溶劑使用少、體內穩(wěn)定性高、應用范圍廣等優(yōu)點。但在儲藏過程中仍存在載藥量低、易凝膠化和藥物泄漏等問題；為此，研發(fā)人員嘗試在固體脂質壁材中加入一定量的液體油脂，打亂了原來單純固體脂質壁材的有序的晶體結構，負載活性成分的量得到了提高，也使得晶體結構更加穩(wěn)定，不易發(fā)生泄露等現(xiàn)象。[2-3]

圖1 LNP的結構[3]

脂質納米粒靶向性研究是藥物遞送熱點研究方向之一，考慮到納米藥物自身性質的影響，可通過對其自身物理化學性質進行調控，如粒徑、表面電荷、表面修飾物等，以此來增加脂質納米粒藥物的滲透作用。目前還開發(fā)了各種粒徑可調控的納米遞藥系統(tǒng)，Li 等[4，5]構建了一種酸刺激響應型脂質納米粒，可以在低 pH 條件下將其粒徑從 100 nm 縮減到5 nm。脂質納米粒的初始尺寸有利于長時間的血液循環(huán)，當?shù)竭_腫瘤部位后，酸性環(huán)境刺激脂質納米粒發(fā)生結構變化，粒徑縮小，有助于脂質納米粒外滲和組織滲透。除 pH 響應外，腫瘤組織處特異的酶環(huán)境、腫瘤細胞內的還原環(huán)境和光、熱、磁等外部刺激都可以用于調控納米藥物的粒徑和表面電荷。[5]

除平均粒徑外，脂質納米粒的尾端大顆粒和過小顆粒也會影響納米藥物的效果，尾端大顆粒容易造成脂質納米粒聚集，影響藥物的穩(wěn)定性和安全性，小顆粒（＜5nm）會被直接臟快速地過濾清除，影響藥物的有效性。過濾可有效減少脂質納米粒藥物中的大顆粒和雜質，提高脂質納米粒藥物的穩(wěn)定性。

奧法美嘉平臺提供整套的脂質納米粒均一性和穩(wěn)定性的解決方案，可用于快速評估、優(yōu)化脂質納米粒的配方和工藝：高壓微射流均質機、微流控技術對脂質納米粒進行均質乳化分散處理、Nicomp粒度分析儀分析平均粒徑、AccuSizer顆粒計數(shù)器分析大粒子濃度，Lum穩(wěn)定性分析儀快速分析脂質納米粒藥物穩(wěn)定性，Entegris-ANOW濾芯過濾雜質及大顆粒。

2脂質納米粒的制備技術

傳統(tǒng)的脂質納米粒制備技術，包括乙醇注入法、薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、凍融法等，存在粒徑分布廣和批間重復性大等問題，對藥物開發(fā)的臨床試驗和生產具有很大的影響。為了解決傳統(tǒng)制備方法的弊端，微流控混合技術、高壓微射流技術、高壓均質等新型制備技術應運而生。

高壓微射流制備方法：制備水相、油相，經過混合、剪切步驟形成初乳，初乳經微射流均質機均質，而后除菌過濾得到脂質納米粒。

微流控混合技術制備方法：制備水相、油相，將水相油相經過微流控均質乳化后，除菌過濾得到脂質納米粒。

無論是通過何種方法制備脂質納米粒藥物，后續(xù)都需要對其平均粒徑、尾端大顆粒、穩(wěn)定性進行檢測來篩選配方，PSS的Nicomp粒度分析儀可用于測試平均粒徑、AccuSizer顆粒計數(shù)器可用于測試大顆粒濃度、Lum穩(wěn)定性分析儀可用于快速篩選在不同工藝制備下脂質納米粒藥物的穩(wěn)定性。

圖2 高壓微射流法制備脂質納米粒

圖3 微流控混合技術法制備脂質納米粒

3脂質納米粒的粒徑控制

脂質納米粒的粒徑與其靶向性和有效性緊密相關，粒徑小且分布窄是脂質納米粒藥物的理想粒徑。微流控技術通過微米通道控制流體的流動和混合，具有良好的單分散性、可控性及重現(xiàn)性，可改善脂質納米粒的均一性和藥物包封效率，并實現(xiàn)高通量生產，已成功應用于Covid-19 mRNA 疫苗的制備[6]。高壓微射流均質技術使物料在高壓作用下以高速度流經腔體，經過剪切、碰撞、空穴效應等物理作用降低脂質納米粒的平均粒徑，可對脂質納米粒初乳進一步均質分散。

高壓微射流均質機

PSI-20高壓微射流均質機（小試兼中試型）采用固定結構的均質腔，通過電液傳動的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經交互容腔的微管通道，物料流在此過程中受到高剪切力、高碰撞力、空穴效應等物理作用，使得平均粒徑降低、體系均一穩(wěn)定，由此獲得理想的均質、分散、去團聚的結果。

圖4 PSI高壓微射流均質機