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1背景

摘要：

在復雜注射劑的研發和制劑開發中，處方篩選至關重要，它直接關系到藥物的有效性、穩定性和安全性。本文主要介紹了 LUMiSizer穩定性分析設備在處方篩選中的作用，如快速進行處方篩選，以節省研發時間，并通過兩個案例進行了具體分析。在丙泊酚脂肪乳劑的案例中，LUM系列穩定性分析儀可快速、直接地表征其在原濃度下的穩定性，加速和自然重力條件下的分離行為一致，透光率圖譜與目視結果和長期存放結果匹配，且附加粒徑測試功能與 LD/DLS 結果匹配，符合穩定性測試多項標準。在基于丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）納米膠囊的蒽醌衍生物用于光動力治療的研究中，LUMiSizer 可分析 NC（可生物降解聚合物納米膠囊） 分散體的穩定性，為該研究提供了有力支持。

關鍵詞：處方篩選，穩定性分析，LUM

LUM應用到處方篩選中，可以進行顆粒分析：LUM 可準確測量藥物顆粒大小和分布，對優化制劑溶解性和穩定性至關重要。例如，發現顆粒過大影響溶解性時，可調整制劑工藝減小顆粒尺寸，提高藥物溶解性和生物利用度。制劑穩定性評估：LUM 可監測制劑在不同條件下的穩定性，及時發現潛在問題并采取措施改進。如發現制劑儲存中出現顆粒聚集，可調整輔料解決穩定性問題。以及處方優化：基于 LUM 提供的信息，選擇合適輔料和制備工藝，提高制劑性能和質量。接下來通過兩篇文獻來重點探討LUM穩定性分析設備在處方篩選中的作用。

2處方篩選的重要性

 處方篩選可以確保藥物穩定性。例如，對于易氧化的藥物可添加抗氧化劑，對pH敏感的藥物選擇合適緩沖體系，防止在儲存和使用中發生降解、氧化、水解等反應。優化藥物釋放特性。如通過選擇高分子材料作為緩釋載體控制釋放速度，延長作用時間；利用脂質體、納米粒等載體技術實現靶向輸送，提高療效并降低副作用。提高藥物生物利用度。例如，采用微乳、納米混懸液等技術增加難溶性藥物溶解度；為蛋白質、多肽等生物大分子藥物選擇合適保護劑和穩定劑，防止體內降解。降低副作用風險?？刂扑幬镝尫潘俣瓤杀苊馔会尙F象，減少對局部組織刺激；選擇低毒性輔料降低制劑整體毒性。適應特殊給藥需求。對于眼部注射劑，選擇對眼部無刺激性輔料并確保藥物在眼部保持適當濃度和作用時間；腦部注射劑需選擇能穿越血腦屏障的載體材料實現靶向輸送。提高制劑可制造性。選擇合適輔料和制備工藝確保制劑穩定性和一致性，便于大規模生產，同時降低成本提高市場競爭力。

3LumiSizer分散體分析儀介紹

按照GB∕T41316-2022 TR 13097 分散體系穩定性表征指導原則，穩定性是指分散體系在指定條件或類似條件下貯存和使用一段時間后,穩定性指標保持閾值范圍內的能力。因此,穩定性指標取決于其應用。對于特別穩定的產品,為了獲取預定的穩定性判據,需要使用高分辨率或敏感的分析技術,也可以使用加速變化的方法。  

穩定性參數可分為：分散相的質量濃度或體積濃度、連續相的狀態（如:密度、黏度、表面張力、化學勢、溶劑質量）、分散相的狀態（如:粒徑、粒形和密度分布,液滴的黏度、顆粒形變、顆粒表面結構）、顆粒/液滴間相互作用力（如:靜電力和范德華力、空間阻力和耗散力）、分散相和連續相間相互作用；分散體系可能會發生團聚、聚并、乳析、絮凝、上浮、沉降、奧氏熟化、相轉化等穩定性喪失現象?？刹捎媚繙y法、儀器法、關聯法等方法對分散體系狀態變化進行表征。   

根據《中國藥典2020版》《9001 原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則》，穩定性試驗的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。 

穩定性試驗的基本要求是：（1）穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用1批原料藥物或1批制劑進行；如果試驗結果不明確，則應加試2個批次樣品。生物制品應直接使用3個批次?！?4）研究藥物穩定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質（含降解產物及其他變化所生成的產物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩定性試驗結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產物的檢查?！?）制劑質量的“顯著變化”通常定義為：①含量與初始值相差5%；或釆用生物或免疫法測定時效價不符合規定。②降解產物超過標準限度要求。③外觀、物理常數、功能試驗（如顏色、相分離、再分散性、粘結、硬度、每撳劑量）等不符合標準要求。④pH值不符合規定。⑤12個制劑單位的溶出度不符合標準的規定。   

需要指出的是：本文中所述及的穩定性分析和藥典中的穩定性分析概念不相同。

LUMiSizer全功能的分散體分析儀（德國LUM公司），采用離心分離分析方法來預測制劑的穩定性。使用STEP技術（空間、時間消光圖譜），對樣品的整體空間范圍用平行近紅外或藍光照射，通過光學傳感器CCD檢測透光率以獲得空間和時間消光圖譜，從而快速表征分散體系（乳液或懸浮液）中的不穩定現象，如漂浮或沉降等，來預測制劑的穩定性。

使用LUMiSizer測試穩定性，比用肉眼在自然重力下觀察試管的分離過程快2000多倍。只需數分鐘或數小時，而不是幾個月或幾年，就能完成分散體在原始濃度下的快速穩定性排序和貨架期預測，獲得的結果與正常重力下的結果一致?？梢院茌p松的檢測出沉積層和網狀結構顆粒的可壓縮性。   

需要注意的是，LUMiSizer 設備是通過STEP技術，測量透射光強度、離心場速度分布和顆粒尺寸分布等，關注的是分散體系中顆?；蛳鄳B之間的相互作用，在物理層面（如顆粒的運動、分布等）的穩定性。這里的穩定性概念不同于藥物分析中的穩定性，藥物分析中的穩定性是采用多種分析方法和技術手段，來評估藥物的化學組成、雜質情況、物理穩定性、微生物穩定性等。

4案例分析——丙泊酚脂肪乳劑的穩定性分析及粒徑測試

背景：

脂肪乳作為新的載藥劑型，具有諸多優點，比如：對于易氧化的藥物，脂肪乳可添加抗氧化劑，確保藥物穩定性，可以提高療效并降低副作用，可以適應特殊給藥需求等等。許多藥物以其為載體。丙泊酚是一種新型快速、短效靜脈麻醉藥，常制成脂肪乳劑。影響脂肪乳劑穩定性的因素眾多，包括原料選擇、處方篩選、制備工藝、物理和熱力學影響、液滴大小和分布、包裝材料、儲存條件等[1]。   

問題：

在對丙泊酚脂肪乳劑進行生產工藝調整后，其制備的乳劑幾個月內變得不穩定，但激光衍射（LD）和動態光散射（DLS）分析未發現“新鮮樣品”與之前的差別。幾個月后用LD、DLS測試發現粒徑有變化，但這些方法發現問題較晚，需要長達數月才能發現問題。因此需要盡早對產品進行可靠的穩定性表征，以避免生產浪費、批次召回和利潤損失等危機。   

使用設備：

LUMiReader PSA穩定性分析儀（靜置型），測試條件：1g，38h，25℃。

LUMiSizer穩定性分析儀（加速型），測試條件：2300g，2h，25℃。   

結果：

圖1是，同一個丙泊酚脂肪乳劑樣品在LUMiReader PSA?里靜置38h后與在LUMiSizer?里加速測量2h后（對底部進行了局部放大）的透光率圖譜比較。橫坐標對應的是樣品管的位置，左邊是樣品管的頂部，右邊是樣品管的底部；縱坐標是透光率數值。

同一個丙泊酚脂肪乳劑在不同的測試儀器/條件下，均出現液滴上浮導致底部透光率升高的現象，且圖譜性質和趨勢一致，說明加速條件適用于該樣品測試。

圖2是丙泊酚脂肪乳劑在LUMiSizer?里加速測量2h后的透光率圖譜與實物照片的比較。丙泊酚脂肪乳劑在加速測量中出現典型的多分散上浮現象，與肉眼觀察一致。

圖3是用LUMiSizer?定量比較不同批次丙泊酚脂肪乳劑的上浮速度；基準樣品的上浮速度最慢，穩定性最好；生產工藝調整后數月內不穩定的樣品上浮速度最快，最不穩定。

圖4是不同批次的1：20比例稀釋后的丙泊酚脂肪乳劑在LUMiSizer?里測試得的液滴平均粒徑的比較。生產工藝調整后不穩定的樣品平均粒徑最小，推測是較小納米顆粒的布朗運動劇烈導致樣品更不穩定，且粒徑與穩定性不存在直接聯系。影響穩定性的因素很多，粒徑是其中之一。

結果與討論：

LUM系列穩定性分析儀可快速、直接地表征丙泊酚脂肪乳劑在原濃度下的穩定性，加速和自然重力條件下的分離行為一致，透光率圖譜與目視結果一致，與長期存放結果匹配。LUMiSizer附加粒徑測試功能，與LD/DLS結果匹配，符合穩定性測試多項標準，滿足藥企的21 - CFR - Part和GLP認證。

5案例分析——基于PLGA納米膠囊的蒽醌衍生物研究 

背景：

光動力療法（PDT）是一種基于單色可見光和光敏劑化合物組合的治療協議，用于治療許多皮膚疾病，現已擴展到包括醫美等領域，然而，一些光敏劑藥物水溶性差且具有毒性，使用生物技術和納米技術開發獲取具有生物相容性的光活性化合物。PDT 的機制是光敏劑分子在特定波長的可見光照射下，引發一系列光化學反應，產生自由基、單線態氧和活性氧物種（ROS），從而破壞目標組織。獲得新的光敏分子的生物技術途徑為制藥行業提供了一種可行且經濟的選擇，本研究旨在開發和表征一種含有蒽醌衍生物的可生物降解聚合物納米膠囊（NC）作為新的光敏劑[2]。

材料與方法：

制備納米膠囊：根據 Fessi 等人的方法并進行修改，通過納米沉淀或界面沉積預制聚合物的方法制備 NC，將含有磷脂、油、共聚物 PLGA 和紅色染料蒽醌（RD）的有機相加入含有非離子表面活性劑的水相中，通過旋轉蒸發去除有機溶劑。

表征項目：

粒徑、多分散指數（PdI）和 Zeta 電位；原子力顯微鏡（AFM）分析；吸收和熒光發射光譜 UV/Vis 測試；熒光壽命光譜測試；細胞培養、細胞毒性測試；體外光動力治療測試等。

加速穩定性測試（LUMiSizer）

在采用STEP技術（空間和時間分辨消光曲線）的分散分析儀LUMiSizer上，分析NC分散體的穩定性。該研究同時記錄了作為時間和空間的函數的透射光強度（在880 nm處）。

測量在25℃下進行；在3618 rpm的轉速下，每65秒采集一條譜線，持續476分鐘，半徑位置為129.5 mm。

在分析離心過程中，通過穩定性分析，用空載/NC（A）和RD/NC（B）獲得的歸一化NIR透射曲線，進行對比分析。第一條和最后一條透光率譜線分別以紅色和綠色顯示。

圖5. Unloaded/NC、RD/NC 穩定性分析譜圖

表1.Unloaded/NC、RD/NC 分散速度

結果：

從上圖分析可知，加載 RD 后 NC 的穩定性未改變，RD/NC 的速度分布比未負載的 / NC 窄，在分散體系中，速度分布反映了顆粒的運動狀態，較窄的速度分布表明顆粒的運動速度相對集中在一個較小的范圍內，顆粒相對更均一，從而推測RD 封裝可以提高 NC 配方的穩定性。通過指紋譜圖及速度分布綜合評估產品穩定性，及預估效期。

LUMiSizer能夠快速表征分散系統（乳液或懸浮液）的不穩定性現象，如上浮或沉降。沉淀。通過LUMiSizer測量的速度示于表1中，從而表征RD/NC 和Unloaded/ NC的分散穩定性。

該分析儀的結果為進一步研究和應用基于 PLGA 納米膠囊的蒽醌衍生物用于光動力治療提供了有力支持。

6總結

 處方篩選能確保藥物穩定性、優化藥物釋放特性、提高藥物生物利用度、降低副作用風險、適應特殊給藥需求以及提高制劑可制造性。隨著藥物研發的不斷發展，對處方篩選的要求將越來越高。LUM 設備通過STEP技術，可快速、直接地評估產品穩定性，從而評估藥物效期，大大提高處方篩選效率，為藥物研發提供更可靠的支持。