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      摘要：隨著臨床的應(yīng)用需要和藥物遞送技術(shù)研究的深入，脂肪乳現(xiàn)已成為難溶性藥物遞送的一種優(yōu)良載體，其具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：將藥物包載在油相中，可提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性；同時(shí)由于包載效應(yīng)，可以明顯降低藥物刺激性和不良反應(yīng)；以精制植物油和卵磷脂為主要載體材料的營養(yǎng)脂肪乳注射液已有多年臨床應(yīng)用歷史，安全性風(fēng)險(xiǎn)低；能夠耐高壓滅菌且易于工業(yè)化大生產(chǎn)等。脂肪乳作為一種熱力學(xué)不穩(wěn)定的乳狀分散體系，其處方和制備工藝等因素均有可能影響其質(zhì)量，尤其是穩(wěn)定性，可能發(fā)生聚集或絮凝、分層 和合并，導(dǎo)致破乳（油水相分離），載藥后藥物往往會影響油水界面膜結(jié)構(gòu)和特性，導(dǎo)致穩(wěn)定性發(fā)生變化，同時(shí)脂肪乳還存在包封率不高等問題。這給載藥脂肪乳處方工藝研究增加了難度，也為質(zhì)量控制帶來了巨大挑戰(zhàn)。
      關(guān)鍵詞：大乳粒、大乳粒測定原理、大乳粒檢測儀、大乳粒分析儀、大乳粒檢測、大乳粒滅菌后超標(biāo)是什么原因、PFAT5、PFAT5檢測、PFAT5什么意思、大乳粒藥典、靜脈注射脂肪乳粒要求、脂肪乳大乳粒檢測原理、大乳粒檢測方法及各國藥典的規(guī)定、乳劑中大乳粒PFAT5檢測專題、大乳粒檢測方法專題、大乳粒測定。
    
      美國曾發(fā)生過注射脂肪乳大粒子引起的醫(yī)療事故，這也是促成美國藥典委員會對大粒子關(guān)注的起因。1994年，美國FDA(美國食品藥物管理局）宣布，有兩例因注射了腸外營養(yǎng)脂肪乳（簡稱“TNP”）而引起的死亡案例，直至1996年經(jīng)過大量詳細(xì)的病因調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNP營養(yǎng)混合液中外加的有機(jī)鈣和無機(jī)磷酸顆粒粒徑過大而堵塞了人體血管，導(dǎo)致病人死亡。（人體微血管徑：4-9μm，細(xì)動(dòng)脈管徑：20μm。）
      經(jīng)過大量數(shù)據(jù)研究和佐證，Dr.DAVID F.DRISCOL發(fā)表了大量數(shù)據(jù)證明了這是因?yàn)槿閯┲写嬖诖笥?μm的乳粒引起的。

      注射脂肪乳中大顆粒的危害
     1)注射脂肪乳中的大顆粒會伴隨著注射過程進(jìn)入人體肺部，造成肺部形成肉芽腫；
     2)大顆粒進(jìn)入血管可以引起血管肉芽腫、靜脈炎及血栓等；
     3)大顆粒伴隨血液循環(huán)可進(jìn)入到身體的其他器官，如肝、腎等都有損害；
     4)大顆粒的存在會影響注射液本身的穩(wěn)定性。

      脂肪乳是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，加上液態(tài)油相與水相之間存在密度差，易發(fā)生絮凝、分層、合并和破乳等物理不穩(wěn)定現(xiàn)象，同時(shí)處方、工藝、包裝材料、貯藏和臨床配伍等也均會影響到脂肪乳物理穩(wěn)定性，因此物理穩(wěn)定性是脂肪乳研究的關(guān)鍵難題，也是質(zhì)量研究和控制的重要關(guān)注點(diǎn)。
乳劑的不穩(wěn)定性類型有
      1、分層 ：
      乳劑分層系指乳劑放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象，又稱乳析。分層的主要原因是分散相和分散介質(zhì)之間的密度差。乳滴上浮或下沉的速度符合 Stokes公式。
      2、絮凝 ：
      乳劑中乳滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象稱為絮凝。如果乳滴的ζ電位降低，乳滴聚集而絮凝，由于乳滴荷電以及乳化膜的存在，絮凝狀態(tài)仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，阻止了乳滴的合并。
乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑是產(chǎn)生絮凝的主要原因，同時(shí)絮凝與乳劑的和度、相容和、比以及流變性有密切關(guān)系。
      3、轉(zhuǎn)相 ：
      由于某些條件的變化而改變?nèi)閯┑念愋头Q為轉(zhuǎn)相，由O/W型轉(zhuǎn)變?yōu)閃/O型或由W/O型轉(zhuǎn)變?yōu)镺/W型。
      轉(zhuǎn)相主要是由乳化劑性質(zhì)改變而引起。如油酸鈉是O/W型乳化劑，遇氧化鈣后生成油酸鈣，變?yōu)閃/O型乳化劑，乳劑則由O/W型變?yōu)閃/O型。
      4、合并：
      與破裂 乳滴周圍有乳化膜破裂導(dǎo)致乳滴合并變大，稱為合并。合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破裂。
      乳劑的穩(wěn)定性與乳滴的大小有密切關(guān)系，乳滴愈小乳劑愈穩(wěn)定，乳劑中的乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于大乳滴之間，使乳滴的聚集性增加，容易引起乳滴的合并。所以為了保證乳劑的穩(wěn)定性，制備乳劑時(shí)盡可能地保持乳滴的均一性。
      5、酸敗：
      乳劑受外界因素及微生物的影響，使油相或乳化劑等發(fā)生變化而引起變質(zhì)的現(xiàn)象稱為酸敗。乳劑中通常須加入抗氧劑和防腐劑以防止氧化或酸敗。
      中國藥典2015增補(bǔ)版規(guī)定了口服乳劑離心穩(wěn)定性以及穩(wěn)定性期間應(yīng)對分層現(xiàn)象進(jìn)行考察，要求乳狀型注射液不得有相分離現(xiàn)象，但未明確規(guī)定乳劑的物理穩(wěn)定性快速、準(zhǔn)確或量化的評價(jià)方法。
      結(jié)論：美國PSS的Accusizer A7000 APS全自動(dòng)計(jì)數(shù)粒度儀集自動(dòng)進(jìn)樣、自動(dòng)稀釋、自動(dòng)檢測、數(shù)據(jù)處理以及自動(dòng)清洗等全自動(dòng)檢測功能于一身，為用戶提供可方便、快捷、高效、可靠的粒徑分析。其搭載的LE系列傳感器采用先進(jìn)的光阻法+光散法單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（SPOS），擁有512通道的超高分辨率，并搭載具有技術(shù)的二步自動(dòng)稀釋系統(tǒng)，可真實(shí)的對大量粒子鹽工進(jìn)行粒徑測試并計(jì)數(shù)，高樣品濃度達(dá)到1011#ml，粒徑檢測范圍0.5μm-400μm。USP729和中國藥典CP2015中將此款儀器作為了乳劑中大乳粒（PFAT5）的檢測儀器。同時(shí)此款儀器也可以應(yīng)用在墨水、顏料、色素、藥物復(fù)雜注射劑等行業(yè)，這些應(yīng)用中都有一個(gè)共同點(diǎn)——極少的“尾部”大顆粒是判斷產(chǎn)品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)。